Кетамин был разработан компанией Parke-Davis в 1962 году, в рамках комплекса исследований, связанных с поиском более безопасного анестетика, как альтернативы фенциклидина «РСР», который тяжело переносился больными, так как вызывал галлюцинации, нейротоксичность и даже судороги.

Кетамин впервые был применен среди американских солдат во время войны во Вьетнаме. Он все еще широко используется в ветеринарной практике, а также в качестве полевого анестетика при боевых действиях в развивающихся странах.

На протяжении 1970-х, препарат подвергался более подробному изучению, а также широко использовался в психиатрических лечебницах США. В 1078 годув журнале «The scientist» была опубликована статья Джона Лилли, в которой четко описывался феномен интоксикации кетамином.

К концу века значительно распространилось незаконное употребление кетамина. На сегодняшний день, в большинстве стран мира, кетамин имеют права использовать в своих целях только медицинские и научные учреждения. Приобрести кетамин в этих странах можно только по рецепту врача.